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Carcinoma polmonare non-a-piccole cellule in stadio avanzato con mutazioni non-comuni di EGFR: attività di Afatinib


La maggior parte dei pazienti con cancro del polmone non-a-piccole cellule con mutazioni di EGFR presenta delezione nell'esone 19 o mutazione puntiforme Leu858Arg nell'esone 21 o entrambe ( es. mutazioni comuni ). Tuttavia, un sottogruppo di pazienti ( 10% ) con mutazioni in EGFR presenta carcinomi con mutazioni non-comuni.

Esistono pochi dati riguardo alla sensibilità di questi tumori agli inibitori di EGFR.

Uno studio ha riportato i dati di attività di Afatinib ( Giotrif ) nei pazienti con cancro del polmone non-a-piccole cellule in fase avanzata con mutazioni non-comuni nel gene EGFR.

Questa analisi post-hoc ha utilizzato dati raccolti prospetticamente da pazienti naive agli inibitori della tirosin-chinasi con adenocarcinomi polmonari in stadio avanzato ( stadio IIIb-IV ) con positività per la mutazione di EGFR, che erano stati trattati con Afatinib in uno studio di fase II a singolo braccio ( LUX-Lung 2 ) e in studi randomizzati di fase III ( LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6 ).
Le analisi sono state condotte sulla popolazione intention-to-treat, che ha compreso tutti i pazienti randomizzati con mutazioni non-comuni di EGFR.

Il tipo di mutazione di EGFR ( delezione nell'esone 19 [ del19 ], la mutazione puntiforme nell'esone 21 Leu858Arg o altro ) e l'origine etnica ( solo in LUX-Lung 3, asiatica versus non-asiatica ) erano fattori di stratificazione pre-specificati negli studi randomizzati.

Tutte le mutazioni non-comuni sono state classificate come mutazioni puntiformi o duplicazioni geniche negli esoni 18-21 ( gruppo 1 ), mutazioni de novo Thr790Met solo nell'esone 20 o in combinazione con altre mutazioni ( gruppo 2 ) o inserzioni nell'esone 20 ( gruppo 3 ).
Sono stati anche valutati gli esiti nei pazienti con le mutazioni non-comuni più frequenti, Gly719Xaa, Leu861Gln e Ser768Ile, singolarmente o in combinazione con altre mutazioni.

La risposta è stata stabilita attraverso revisione radiologica indipendente.

Tra i 600 pazienti totali che hanno ricevuto Afatinib nei tre studi clinici, 75 ( 12% ) presentavano mutazioni non-comuni di EGFR ( 38 appartenenti al gruppo 1, 14 classificate nel gruppo 2 e 23 nel gruppo 3 ).

Risposte obiettive sono state osservate in 27 pazienti ( 71.1%, IC 95%: 54.1-84.6 ) nel gruppo 1, due ( 14.3%, IC 95%: 1.8-42.8 ) nel gruppo 2 e due ( 8.7%, IC 95%: 1.1-28.0 ) nel gruppo 3.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata pari a 10.7 mesi ( IC 95%: 5.6-14.7 ) nel gruppo 1, 2.9 mesi ( IC 95%: 1.2-8.3 ) nel gruppo 2 e 2.7 mesi ( IC 95%: 1.8-4.2 ) nel gruppo 3.

La sopravvivenza mediana globale è stata invece di 19.4 mesi (I C 95%: 16.4-26.9 ) nel gruppo 1, 14.9 mesi ( IC 95%: 8.1-24.9 ) nel gruppo 2 e 9.2 mesi ( IC 95%: 4.1-14.2 ) nel gruppo 3.

Per quanto riguarda le mutazioni non-comuni più frequenti, una risposta obiettiva è stata osservata in 14 pazienti con mutazione Gly719Xaa ( 77.8%, IC 95%: 52.4-93.6 ), in 9 pazienti con Leu861Gln ( 56.3%, IC 95%: 29.9- 80.2 ) e in 8 pazienti con Ser768Ile ( 100.0%, IC 95%: 63.1-100.0 ).

In conclusione, Afatinib è risultato attivo nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con particolari mutazioni non-comuni di EGFR, specialmente Gly719Xaa, Leu861Gln e Ser768Ile, ma ha una minore efficacia su altri tipi di mutazione.
Il beneficio clinico era più basso nei pazienti con mutazioni de novo Thr790Met e di inserzione nell'esone 20. ( Xagena )

Yang JCH et al, Lancet 2015; 16: 830-838

Xagena_Medicina_2015



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